Pendahuluan
Diabetes melitus merupakan sekumpulan penyakit metabolik yang ditandai dengan hiperglikemi, yang terjadi akibat kerusakan pada sekresi insulin, aksi insulin atau keduanya. WHO sebelumnya telah merumuskan bahwa diabetes melitus merupakan sesuatu yang tidak dapat dituangkan dalam satu jawaban yang jelas dan singkat, tetapi secara umum dapat dikatakan sebagai suatu kumpulan problema anatomik dan kimiawi akibat dari sejumlah faktor dimana didapatkan defesiensi insulin absolut atau relatif dan gangguan fungsi insulin. Penyakit diabetes melitus saat ini dianggap sebagai ancaman terbesar dalam kesehatan di abad ke-21, dimana dalam dua dekade terakhir telah terjadi ledakan peningkatan jumlah penderita diabetes melitus di seluruh dunia. Diperkirakan jumlah penderita diabetes melitus di seluruh dunia akan meningkat dari 150 juta di tahun 2000, menjadi 220 juta di tahun 2010, dan mencapai 300 juta di tahun 2025. Menurut WHO (2004) di Indonesia pada tahun 2004, ada 8,4 juta penderita diabetes melitus, diperkirakan pada tahun 2030 akan meningkat menjadi 21,2 juta penderita. Peningkatan jumlah penderita diabetes ini, akan diikuti oleh makin meningkatnya komplikasi yang terjadi, akan menurunkan hidup penderitanya, dan akan semakin meningkatkan biaya untuk menjaga kesehatan penderitanya. Diabetes merupakan penyakit yang secara teori dapat dicegah,dalam makalah ini akan dibahas terutama mengenai patogenesis diabetes melitus sehingga diharapkan dengan memahami patogenesis diabetes melitus tipe 1, tipe 2 maupun tipe lain kita akan dapat mencegah terjadinya penyakit ini lebih lanjut maupun dapat mencegah komplikasi-komplikasi yang mungkin akan terjadi.
KLASIFIKASI ETIOLOGIS DIABETES MELITUS (ADA 2005)
1. Diabetes melitus tipe 1 (destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defesiensi insulin absolut)
A. Melalui proses imunologik
B. Idiopatik
2. Diabetes Melitus Tipe 2
(bervariasi mulai yang predominan resistensi insulin disertai defesiensi insulin relatif sampai yang predominan gangguan sekresi insulin bersama resistensi insulin)
3. Diabetes Melitus Tipe Lain
A.Defek genetik fungsi sel beta :
- kromosom 12, HNF-1a (dahulu MODY 3)
- kromosom 7, Glukokinase (dahulu MODY 2)
- kromosom 20, HNF-4a (dahulu MODY 1)
- kromosom 13, insulin promoter-factor 1 (IPF-1, dahulu MODY 4)
- kromosom 17, HNF-1b (dahulu MODY 5)
- kromosom 2, Neuro D1 (dahulu MODY 6)
- DNA mitochondria
- lainnya
B. Defek genetik kerja insulin : resistensi insulin tipe A, Leprechaunism, Sindrom Rabson Mendenhall, diabetes lipoatropik, lainnya
C. Penyakit Eksokrin Pancreas : pancreatitis, trauma/pancreatektomi, neoplasma, fibrosis kistik, hemokromatosis, pancreatopati fibrokalkulus, lainnya.
D. Endokrinopati : akromegali, sindroma cushing, feokromositoma, hipertiroidisme somatostatinoma, aldosteronoma, lainnya
E. Karena obat/zat kimia : vacor, pentamidin, asam nikotinat, glukokortikoid, hormon tiroid, diazoxid, agonis β adrenergik, tiazid, dilantin, interferon alfa, lainnya.
F. Infeksi : Rubella congenital, CMV, lainnya.
G. Imunologi (jarang) : sindroma “Stiff-man”, antibodi antireseptor insulin, lainnya.
H. Sindroma genetik lain : sindrom Down, sindrom Klinefelter, sindroma Turner, sindroma Wolfram’s, ataxia Friedreich’s, chorea Huntington, sindroma Laurence-Moon-Bield, distrofi miotonik, porfiria, sindroma Prader Willi, lainnya.
PATOGENESIS
PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 1
Patogenesis diabetes tipe 1 adalah hasil interaksi dari genetik, lingkungan dan faktor imunologi yang menyebabkan kerusakan dari sel beta pankreas dan kekurangan insulin. Individu yang mempunyai sifat mudah terserang kelainan genetik mempunyai massa sel beta yang normal pada saat lahir dan mulai kehilangan massa sel beta secara sekunder karena adanya proses autoimun yang terjadi dalam hitungan bulan sampai tahun. Proses autoimun ini dipicu oleh adanya infeksi atau stimulus lingkungan dan terjadi spesifik pada molekul sel beta. Gambaran diabetes belum terjadi sampai mayoritas sel beta rusak sekitar 80%.
PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE 2
Patogenesis DM tipe 2 adalah kompleks dan melibatkan interaksi genetik dan faktor lingkungan. Beberapa faktor lingkungan menunjukkan peranan penting dalam perkembangan DM tipe 2 khususnya intake kalori yang berlebihan yang mengakibatkan kegemukan dan gaya hidup modern. Dari patofisiologinya pasien dengan DM tipe 2 akan memberikan 3 kelainan cardinal yaitu :
- resisten dari aksi insulin pada jaringan perifer khususnya pada otot dan lemak juga hati.
- defek sel beta sehingga sekresi insulin berkurang, khususnya respon terhadap stimulasi glukosa.
- Peningkatan produksi glukosa oleh hati.
Walaupun interaksi dari faktor genetik, lingkungan yang mengakibatkan onset klinis DM tipe 2 belum dapat diketahui pasti, tapi proses ini berjalan bertahap dan meningkat. Kelainan genetik dari DM tipe 2 adalah bentuk poligenik dan disebabkan oleh kombinasi dari resistensi insulin dan sekresi insulin yang abnormal. Tahap dari patogenesis DM tipe 2 adalah adanya gen predisposisi dari obesitas dan kapasitas sel beta maka terjadi resistensi insulin dan dipengaruhi lingkungan seperti tidak ada aktivitas fisik dan intake makanan yang berlebihan, adanya resistensi insulin akan menyebabkan keadaan hiperglikemia ringan-hiperinsulinemia dan terjadi dekompensasi sel beta dan akhirnya terjadi diabetes melitus terjadi hiperglikemia berat dan hipoinsulinemia.
Disfungsi sel β pada diabetes tipe 2 :
Disfungsi kualitatif : kehilangan insulin pulsatile normal, pola naik turun sekresi insulin dan peningkatan fase pertama dari sekresi insulin
Disfungsi kuantitatif : pengurangan massa sel-sel β, degenerasi islet dan deposisi amyloid islet
1. Toksisitas Glukosa
Hiperglikemi kronis menyebabkan perubahan fungsi sel β, dengan berbagai mekanisme, diantaranya :
- penyimpanan glukosa yang berlebihan
- Kegagalan transport glukosa ke dalam sel β
- Kegagalan aktivitas gliserol phosphat atau karboksilase pyruvat
- Defek aktivitas jalur ATP-sensitive
- Menurunnya ekspresi jalur voltage-dependent calcium
- Defek dari hidroksilasi membran phospholipid inositol
- Perubahan glukosa 6 phosphat kembali ke glukosa melalui peningkatan aktivitas glukosa 6 phosphatase
- Perubahan aktivitas Na+K+ATP-ase dengan menurunkan ambilan mioinositol
- Kehilangan diferensiasi sel b.
2. Kelelahan sel β
- Defek aktivitas jalur ATP-sensitive
- Menurunnya ekspresi jalur voltage-dependent calcium
- Defek dari hidroksilasi membran phospholipid inositol
- Perubahan glukosa 6 phosphat kembali ke glukosa melalui peningkatan aktivitas glukosa 6 phosphatase
- Perubahan aktivitas Na+K+ATP-ase dengan menurunkan ambilan mioinositol
- Kehilangan diferensiasi sel b.
2. Kelelahan sel β
3. Kegagalan biosintesa proinsulin
Kadar glukosa yang tinggi menyebabkan berkurangnya aktivasi transkripsi proinsulin, hal ini terjadi karena rendahnya ekspresi/ikatan aktivator PDX-1 (pancreatic duodenum homeobox factor-1 dan islet duodenum homeobox-1).
4. Lipotoxicity
Disfungsi sel b karena tingginya kadar trigliserida dan asam lemak bebas.
PATOGENESIS DIABETES MELITUS TIPE LAIN
a. Defek genetik fungsi sel β Pancreas
Bentuk diabetes lain yaitu bentuk monogenik dimana terjadi mutasi dari gen tunggal dalam suatu keluarga yang disebut maturity onset diabetes of the young. Maturity onset diabetes of the young adalah bentuk diabetes melitus yang mempunyai karakteristik diturunkan autosoma dominan dan terjadi pada usia kurang dari 25 tahun dan sering terjadi pada anak dan remaja.Walaupun prevalensi MODY tidak diketahui dengan tepat, diperkirakan terjadi 1%-5% kasus diabetes di US dan negara industri lainnya. Beberapa karakteristik klinis dapat membedakan pasien dengan MODY atau pasien dengan DM tipe 2. Pasien dengan MODY sering salah didiagnosa sebagai DM tipe 1 terutama yang dengan mutasi HNF-1α dan HNF-4α, dan sebagian sering salah didiagnosa sebagai DM tipe2.
b. Defek genetik aksi insulin
Defek genetik aksi insulin kasusnya sangat jarang, disebabkan mutasi reseptor insulin (resistensi insulin tipe A) atau abnormalitas postreseptor dari aksi insulin. Gangguan metabolik yang terjadi dari hiperinsulinemia dan hiperglikemi ringan sampai diabetes berat. Sindrom Leprechaunism dan Rabson-Mendenhall adalah dua kelainan pada anak yang jarang, diakibatkan karena resistensi insulin yang diakibatkan oleh adanya mutasi pada dua alel reseptor.
Setiap proses yang menyebabkan kerusakan difus atau paling tidak 2/3 dari pancreas akan menyebabkan diabetes. Misalnya pancreatitis, trauma, infeksi, carcinoma pancreas dan pancreatektomi. Hemokromatosis dan fibrosis kista dapat juga mengganggu fungsi sel b dan dapat menyebabkan defesiensi sekresi insulin.
Produksi hormon-hormon tertentu yang berlebihan (hormon pertumbuhan pada acromegaly, glukokortikoid pada sindrom / penyakit cushing, cathekolamin pada pheokromositoma, hormon tiroid pada tirotoksikosis, glukagon pada glukagonoma, atau somatostatin pancreatic pada somatostatinoma) dapat menyebabkan diabetes dengan berbagai mekanisme. Akan terjadi kegagalan respon perifer terhadap insulin, diikuti oleh berkurangnya sekresi insulin dari sel β.
e. Diabetes yang disebabkan oleh obat-obatan maupun zat kimia
Beberapa obat mempengaruhi pelepasan insulin dari sel β diantaranya thiazid, fenitoin, beberapa menginduksi resistensi insulin (glukokortikoid, pil kontrasepsi oral), dan beberapa menyebabkan destruksi sel b seperti vacor (sajenis racun tikus).
f. Infeksi
Beberapa virus menyebabkan destruksi sel β pancreas secara langsung, diantaranya rubella, coxsackievirus B, cytomegalovirus, adenovirus, dan mumps.
PENGOBATAN
Patogenesis yang berbeda untuk setiap tipe diabetes melitus sangat menentukan jenis terapi yang akan diberikan.
Pada diabetes melitus tipe 1 karena terjadi defesiensi insulin absolut maka insulin mutlak diberikan. Sedangkan pada diabetes melitus tipe 2 langkah pertama dalam mengelola diabetes melitus selalu dimulai dengan pengendalian non farmakologis, yaitu berupa perencanaan makanan/terapi nutrisi medik, kegiatan jasmani dan penurunan berat badan bagi yang berat badannya lebih. Bila dengan langkah-langkah tersebut sasaran pengendalian diabetes belum tercapai, maka dilanjutkan dengan penggunaan obat atau intervensi farmakologis. Dalam melakukan intervensi farmakologis perlu diperhatikan titik kerja obat sesuai dengan macam-macam penyebab terjadinya hiperglikemi.
DAFTAR PUSTAKA
1. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Melitus. Diabetes care 2004; 27:S5-S10
2. Gustaviani R. Diagnosis dan Klasifikasi Diabetes Melitus. Dalam : Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiadi S, Editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III edisi IV. Jakarta, 2006 : 1855-1857
3. Zimmet P, Shaw J, Alberti KGMM. Preventing type 2 diabetes and the dismetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic medicine 2003;20;693-702
4. King H, Aubert RE, Herman WH, Global burden of diabetes, 1995-2025:prevalence, numerical estimates and projection. Diabetes care 1998; 21:1414-1431
5. PB PERKENI. Konsensus pengelolan diabetes melitus Tipe 2 di Indonesia. Jakarta 2006.
6. Powers AC .Diabetes Melitus . In : Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo Eds., Harrison’s principles of Internal Medicine 17th ed. New York : Mc Graw-Hill; 2008, p. 2275-2310
7. Buse J B, Polonsky KS, Burant, CF. Type 2 Diabetes Melitus In : Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR,Eds. Williams Textbook of Endocrinology 11Th ed. Philadelphia : Saunders ; 2008, P 1329-1372
8. Leahy J L. b-cell disfunction in type 2 diabetes. In Kahn C R, Wein G C, King G L, Jacobson A M, Moses A C, Smith R J,Eds. Joslin’s Diabetes Melitus 14th ed. Philadelphia : Lippincoth williams & Wilkins; 2005, p 451-457
9. Hattersley AT. Maturity onset diabetes of the young. In: Kahn CR, King GL, Moses AC, Weir GC, Jacobson AM, Smith RJ. Joslin’s diabetes mellitus 14thed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2005, 463-476
10. Maharani U, German MS. Pancreatic Hormones & diabetes melitus . Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology . Gardner DG, Shoback D Eds, 8th ed. 2007, McGraw Hill Companies, USA p. 667-743
Tidak ada komentar:
Posting Komentar