Non Hodgkin Lymphoma Maligna (NHML)

Non Hodgkin Lymphoma Maligna (NHML) adalah kelompok keganasan primer limfosit yang dapat berasal dari limfosit B, limfosit T dan kadang berasal dari sel NK ("natural killer") yang berada dalam sistem limfe. Pada NHML sebuah sel limfosit berproliferasi secara tak terkendali yang mengakibatkan terbentuknya tumor. 

EPIDEMIOLOGI 

Pada tahun 2000 di Amerika Serikat diperkirakan terdapat 54.900 kasus baru, dan 26.100 orang meninggal karena NHML. Di Amerika Serikat, 5% kasus NHML baru terjadi pada pria, dan 4% pada wanita per tahunnya. Insidensi NHML di Amerika Serikat menurut National Cancer Institute tahun 1996 adalah 15.5 per 100.000. LNH secara umum lebih sering terjadi pada pria. Insidensi LNH meningkat seiring dengan bertambahnya usia dan mencapai puncak pada kelompok usia 80-84 tahun. 

ANATOMI KELENJAR LIMFE

Gambar 1. Struktur kelenjar getah bening

Gambar 1 memperlihatkan bagan struktur kelenjar limfe, yang terbagi dalam tiga bagian utama yaitu: korteks, para korteks dan medulla. Di dalam korteks didapati folikel-folikel yang berbentuk sferis, yang terisi penuh lirnfosit B. Di tengah folikel-folikel ini dapat ditemukan daerah yang berwarna agak pucat yang dinamakan pusat germinal ("centrum germinativum") yang di dalamnya dapat ditemukan sel blast dan makrofag. Daerah parakorteks berisi limfosit T, sedang daerah medulla pada dasarnya dihuni oleh sel B. 

PATOGENESIS 

Gambar 2. Transformasi limfosit T dan B

Tejadi perubahan morfologi yang mencolok pada perubahan ini, dimana sitoplasma yang sedikit/kecil pada limfosit B "tua" menjadi bersitoplasma banyak dan luas pada sel plasma, pembahan ini terjadi pada sel limfosit B disekitar atau di dalam "centrum germinativum"; sedangkan limfosit T aktif berukuran lebih besar dibanding limfosit T "tua". 

Perubahan sel limfosit normal menjadi sel limfoma merupakan akibat terjadinya mutasi gen pada salah satu sel dari sekelompok sel limfosit tua yang tengah berada dalam proses transformasi menjadi imunoblas (terjadi akibat adanya rangsangan irnunogen). Hal yang perlu diketahui adalah proses ini terjadi di dalam kelenjar getah bening, dimana sel limfosit tua berada diluar "centrum genninativum" sedangkan imunoblast berada di bagian paling sentral dari "centrum germinativum " Beberapa perubahan yang terjadi pada limfosit tua antara lain: 1). Ukurannya makin besar; 2). Kromatin inti menjadi lebih'halus"; 3). Nukleolinya terlihat; 4). Protein permukaan sel mengalami perubahan. 

Hal mendasar lain yang perlu diingat adalah bahwa sel yang berubah menjadi sel kanker seringkali tetap mempertahankan sifat dasarnya. Misalnya sel kanker dari limfosit tua tetap mempertahankan sifat mudah masuk aliran darah namun dengan dengan tingkat mitosis yang rendah, sedangkan sel kanker dari imunoblas amat jarang masuk ke dalam aliran darah, namun dengan tingkat mitosis yang tinggi. 

ETIOLOGI 

Imunodefisiensi: 25% kelainan herediter langka yang berhubungan dengan terjadinya NHML antara lain adalah: severe combined immunodefiency, hypogammaglobulinemia, common variable immunodeficiency, Wiskott-Aldrich syndrome, dan ataxia-telangiectasia. Limfoma yang berhubungan dengan kelainan-kelainan tersebut seringkali dihubungkan pula dengan Epstein-Barr virus (EBV) dan jenisnya beragam, mulai dari hiperplasia poliklonal sel B hingga limfoma monoklonal. 

Agen Infeksius: EBV DNA ditemukan pada 95% limfoma Burkit endemik dan lebih jarang ditemukan pada limfoma Burkit sporadik. Karena tidak pada semua kasus limfoma Burkit ditemukan EBV, hubungan dan mekanisme EBV terhadap terjadinya limfoma Burkit belum diketahui. Sebuah hipotesis menyatakan bahwa infeksi awal EBV dan faktor lingkungan dapat meningkatkan jumlah prekursor yang terinfeksi EBV dan meningkatkan risiko tejadinya kerusakan genetik. EBV juga dihubungkan dengan posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLDs) dan AIDS-associated lymphomas. 

Paparan Lingkungan dan Pekerjaan: Beberapa pekerjaan yang sering dihubungkan dengan risiko tinggi adalah petemak serta pekerja hutan dan pertanian. Hal ini disebabkan adanya paparan herbisida dan pelarut organik. 

Diet dan Paparan Lainnya: risiko NHML meningkat pada orang yang mengkonsumsi makanan tinggi lemak hewani, merokok, dan yang terkena paparan ultraviolet. 

KLASIFIKASI 

Gambar 3. Klasifikasi berdasarkan WHO

Working Formula (WF) menjabarkan karakteristik klinis dengan deskriptif histopatologis, namun belum menginformasikan jenis sel limfosit B atau T, maupun berbagai patologis klinis yang baru. WF membagi NHML atas derajat keganasan rendah, menengah dan tinggi yang mencerminkan sifat agresifitas mereka. Klasifikasi WHO beranjak dari karakter imunofenotip (sel B, sel T dan sel NK) dan analisa "lineage" sel limfoma. 

Working Formulation ( 1982)
Low Grade
- Small lymphocytic with or without plasmacytoid differentiation
- Follicular, small cleaved
- Follicular, mixed small cleaved and large cell
Intermediate Grade
- Follicular, large cell
- Diffuse, small cleaved
- Diffuse, mixed , small and large cell
- Diffuse, large cell
High Grade
- Large cell, immunoblastic
- Lymphoblastic ( convoluted or nonconvoluted)
- Small noncleaved cell /Burkitt Lymphoma
Others
- Hairy cell, cutaneous T-cell, histiocytic neoplasia, plasmacytic, etc.

PENDEKATAN DIAGNOSIS 

Anamnesis
Umum:
- Pembesaran kelenjar getah bening dan malaise umum
- Berat badan menurun 10% dalam waktu 6 bulan
- Demam tinggi 38°C > 1 minggu tanpa sebab
- Keringat malam
- Keluhan anemia
- Keluhan organ (misalnya lambung, nasofaring)
Pemeriksaan Fisik
- Pembesaran KGB

Gambar 4. KGB pada kepala dan leher

- Kelainan pembesaran organ
- Performace status: ECOG atau WHO/Karnofsky

Pemeriksaan Diagnostik
a. Laboratorium
Hematologi:
- Darah perifer lengkap (CBC)
- Laju Endap Darah (LED/ESR)
Urinanalisis:
- Urin lengkap
Kimia klinik:
- SGOT, SGPT, LDH, protein total, albumin, asam urat
- Elektrolit: Na, K, Ca

b. Radiologi
- Chest X-Ray
- USG Abdomen (untuk staging)

c. Biopsi
Biopsi KGB dilakukan hanya 1 kelenjar yang paling representatif, superfisial, dan perifer. Jika terdapat kelenjar perifer superfisial yang representatif, maka tidak perlu biopsi intra abdominal atau intratorakal. Spesimen kelenjar diperiksa:
- Rutin
Histopatologi: REAL-WHO dan Working Formulation
- Khusus
Imunoglobulin permukaan
Histositokimia

STADIUM PENYAKIT

Gambar 5. Stadium NHML berdasarkan Ann Arbor

TERAPI

Terapi NHML tergantung pada stadium penyakit
Stage I : radioterapi
Stage II A : radioterapi
Stage IIB, III, IV : kemoterapi

Beberapa protokol kombinasi kemoterapi antara lain:

- CVP : Siklofosfamid + Vinkristin + Prednison

- C(M)OPP : Siklofosfamid + Vinkristin + Prokarbazin + Prednison

- CHOP : Siklofosfamid + Doksorubisin + Vinkristin + Prednison --> regimen yang paling sering digunakan

- FND : Fludarabin + Mitoksantron + Deksametason

Advance therapy : monoclonal antibody (anti CD20), Stem cells transplantation

PROGNOSTIK

International Prognostik Index (IPI) digunakan untuk memprediksi outcome pasien dengan NHML:
1. Usia (< 60 th = 0 / > 60 th = 1)
2. Serum LDH ( normal = 0 / meningkat = 1 )
3. ECOG Performance status ( Tidak ada gejala = 0 / Ada gejala = 1 / Bed ridden < 1/2 hari = 2 /Bed ridden > 1/2 hari = 3 / chronically bedridden = 4) )
4. Tumor Stage (I atau II = 0 / III atau IV = 1)
5. Keterlibatan ekstranodal ( < 1 tempat = 0 atau > 1 tempat = 1 )
Score = (Low risk = 0 dan 1, Intermediate = 2, High-Intermediate = 3, High risk = 4 atau 5)